雷克萨奇花了不少时间说服巴萨俱乐部，也向梅西的家人承诺不会改动他的国籍。在雷克萨奇的帮助下，梅西举家迁至巴塞罗那，当时的巴萨体育主管在看了梅西的训练和比赛后毫不犹豫与其签约，并安排俱乐部为其治病，这一刻开始，梅西的巨星之路才终于打开。
巴塞罗那俱乐部在帮助梅西成长方面作出了巨大的努力，医疗专家对于已经成人的梅西如何再生长表现出了强大的信心，由于梅西的骨骺线早已闭合，注射生长激素已经没有任何效果，所以俱乐部专家专门为他制定了腿部系列运动，帮助梅西腿骨的生长。
2003年11月16日，梅西在和波尔图的友谊赛中首次代表巴萨一队出场，一年后，他的西甲处子秀到来，在17岁零114天时，他代表巴萨在联赛中对阵西班牙人，成为巴萨史上第三年轻的出场者和俱乐部在联赛中出场的最年轻球员。
2005年5月1日，梅西对阿尔巴赛特时破门，17岁10个月零7天的年龄令他成为为巴萨攻入联赛进球的最年轻者。
05/06赛季是梅西在巴萨崭露头角的一年，在对乌迪内斯的欧冠比赛中首次亮相诺坎普，得到了球迷的起立鼓掌，不过06年3月份，他在和切尔西的比赛中拉伤肌肉，提前退出了赛季。
06/07赛季，梅西成为了巴萨一队的主力，在26场中攻入14球。12月份在对萨拉戈萨时，梅西的跖骨骨折，被迫休养三个月。复出后梅西逐渐恢复状态，2007年3月11日，他在对皇马的比赛中上演帽子戏法，成为继萨莫拉诺后首个在世纪对决中独中三元的球员。2007年4月18日，梅西在国王杯半决赛对赫塔菲时复制了球王马拉多纳在世界杯上的连过五人进球，而后来对西班牙人时，他的手球进球又被视为对马拉多纳上帝之手的复制。
08/09赛季，梅西继承了罗纳尔迪尼奥留下的10号球衣，这也是他在巴萨的巅峰之年。他在各项赛事中攻入38球，率队夺取了西甲、国王杯和欧冠的奖杯，并以9球成为欧冠最佳射手。
凭借这一年的爆发，梅西一举登上世界之巅，在2009年底，他当选了欧洲足球先生和世界足球先生。
09/10赛季，梅西在西甲联赛出场35次，打进34球，平了罗纳尔多的西甲单赛季进球纪录，并帮助球队获得了西甲联赛冠军，并以8球再次成为欧洲冠军联赛最佳射手。
10/11赛季，在客场对阵顿涅茨克矿工的欧冠比赛中，梅西打入全场唯一进球，在帮助球队取胜晋级欧冠四强的同时也超越了罗纳尔多47球的单赛季进球纪录。在对阵奥萨苏纳的西甲联赛中，梅西完成了个人本赛季的第50球，超越了皇马名宿普斯卡什在1959/1960赛季创下的西甲单赛季49球辉煌记录。
在欧冠于曼联的决赛中，第54分钟时，梅西接伊涅斯塔传球左脚大力施射破门，为巴萨重新夺得领先优势并最后捧杯。
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